Es ist bereits bekannt, dass in degenerierten Gehirn- und Rückenmarkszellen von ALS-Patienten zu Klümpchen zusammengeballtes TDP-43 vorkommt.
Das Protein kommt im Zellkern vor und bindet Nukleinsäure. Es hat eine wichtige Funktion beim Alternativen Splicing. Dies ist ein wichtiger
Prozess der Genregulation, bei dem sich erst ziemlich spät entscheidet, welche Bereiche der messenger RNA Introns und welche Exons sind. Die Introns werden beim Splicing herausgeschnitten und die Exons miteinander verbunden. Man fasst das alternative Splicing als eine stammesgeschichtliche Anpassung an Umweltbedingungen auf, wodurch zuverlässiger als durch mutation neue hilfreiche Proteine entstanden sein könnten.

Mutationen in TDP-43 führen zu ALS oder zur frontotemporärer lobularer Demenz. Die Forscher Der Johns-Hopkins-Universität veränderten die Stammzellen der Mäusen und konnten zeigen, dass ein Verlust dieses Proteins zur Ablesung von Nonsens-Informationen kommt, also die Bereiche
abgelesen werden, die normalerweise durch das Splicing entfernt werden. Dadurch käme eine Kettenreaktion in Gang, schreiben die Forscher, an deren Ende die Zelle abstirbt. Im nächsten Schritt reparierten sie kranke Zellen mithilfe von Proteinen, die ähnlich wie TDP-43 wirken. Die Zellen erholten sich und die tödliche Kettenreaktion blieb aus.

Ein deutsches Forschungsteam aus Aachen hat sich ebenfalls mit diesem Protein beschäftigt. Für sie ist die Bedeutung der Verklumpung außerhalb
des Zellkern nicht klar. Ergebnisse deuten darauf hin, dass es sich bei der Aggregatbildung um einen Schutzmechanismus handelt, da eine stark aggregierende TDP-43 Variante weniger toxisch sei als das Wildtyp Protein. Weiterhin scheine die Aggregation von TDP-43 ein reversibler Prozess zu sein: Bereits gebildete Aggregate können durch das Ubiquitin-Proteasom-Systems (UPS) wieder aufgelöst werden, schreiben die Aachener Forscher auf ihrer Homepage.

Originalpaper:
Jonathan P. Ling, Olga Pletnikova, Juan C. Troncoso & Philip C. Wong (2015): TDP-43 repression of nonconserved cryptic exons is compromised
in ALS-FTD. Science 349/6248: 650-655.

Quellen:
http://www.sueddeutsche.de/wissen/icebucket-challenge-ein-lob-dem-eiskuebel-1.2608142
http://www.neuroscience-aachen.de/arbeitsgruppe-voigtr/articles/tdp-43.html