Rund 10 Prozent der Parkinsonerkrankungen treten bei Menschen im Alter von unter 50 Jahren auf (juvenile Parkinsonerkrankung). Die Erkrankung lässt sich aber meist nicht auf die bekannten genetischen Mutationen zurückführen. Die Forscher aus Kalifornien haben deshalb von Parkinsonpatienten, die an der juvenilen Form leiden, und nicht erkrankten Probanden zum Vergleich Zellen entnommen und sie in induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) umgewandelt, um Dopamin-Neuronen von jedem Patienten zu produzieren. Dann kultivierten sie die Zellen in einer Schale und analysierte die Funktionen der differenzierten dopaminergen Zellen des Mittelhirns.

Die Wissenschaftler um Dr. Clive Svendsen vom Cedars-Sinai Board of Governors Regenerative Medicine Institute beobachteten zunächst, dass die Zellen der Parkinson-Patienten eine erhöhte Ansammlung von löslichen α-Synuclein-Proteinen und phosphorylierter Proteinkinase Cα aufwiesen, jedoch zudem eine verringerte Häufigkeit von lysosomalen Membranproteinen wie LAMP1 (Lysosomal-associated membrane protein 1) besaßen. Es handelt sich um ein Transmembranprotein, das in hohen oder mittleren Konzentrationen in vielen normalen Gewebezelltypen exprimiert wird. Es sitzt hauptsächlich in lysosomalen Membranen und versorgt Adhäsionsproteine mit Kohlenhydratliganden.

Die Wissenschaftler gingen diesem Hinweis weiter nach und testeten die Funktion der Lysosomen mit einer spezifische Phorbolester. Phorbol ist ein Stoff aus Wolfsmilchgewächsen, der Ester ist toxisch und aktiviert die Proteinkinase C, die eine wichtige Funktion bei der Signaltransduktion spielt. Die Folge war, dass sich die Menge an α-Synuclein durch Abbau mit Hilfe frei im Zytosol befindlicher Proteinkomplexe und phosphorylierter Proteinkinase Cα verringerte sowie gleichzeitig die LAMP1-Häufigkeit erhöhte.

Sie schlussfolgerten, dass es andere genetische Beiträge zu der juvenilen Parkinsonerkrankung geben könnte. Svendson vermutet, dass die Dopamin-Neuronen dieser Parkinson-Patienten über einen Zeitraum von 20 oder 30 Jahren Alpha-Synuklein falsch verarbeiten und dadurch die Parkinson-Symptome hervorrufen könnten.

Die durch Mutation veränderten induzierten pluripotenten Stammzellen zeigten eine Signatur, die sich durch spezifische Phorbolester normalisieren ließ, was sie den Angaben der Wissenschaftler zu vielversprechenden therapeutischen Kandidaten macht.

Originalpublikation:
A. H. Laperle, S. Sances, N. Yucer, V. J. Dardov, V. J. Garcia, R. Ho, A. N. Fulton, M. R. Jones, K. M. Roxas, P. Avalos, D. West, M. G. Banuelos, Z. Shu, R. Murali, N. T. Maidment, J. E. Van Eyk, M. Tagliati & C. N. Svendsen (2020). iPSC modeling of young-onset Parkinson’s disease reveals a molecular signature of disease and novel therapeutic candidates. Nature Medicine 26: 289–299. https://doi.org/10.1038/s41591-019-0739-1.

Weitere Informationen:
https://www.sciencedaily.com/releases/2020/01/200127134825.htm
https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/109458/Wie-gestoerte-zellulaere-Abbauprozesse-an-der-Parkinson-Entwicklung-beteiligt-sind?rt=8b1a674cf080a3174d3d19d876630244
https://www.cedars-sinai.org/research/labs/svendsen/members.html