Was sind Coronaviren, was ist Covid-19?
Coronaviren tragen ihren Namen durch ihr kranzförmiges Aussehen und können eine Vielzahl an Erkrankungen verursachen, von einer leichten Erkältung bis hin zu einem schweren Atemwegssyndrom (1). Coronaviren sind schon seit den 60er Jahren bekannt, das neuartige jedoch, dass die Menschheit derzeit plagt, heißt Sars-CoV-2 und wurde im Dezember 2019 erstmals beim Menschen entdeckt. Die Erreger der Krankheitswellen von SARS in den Jahren 2002/2003, MERS und mehreren Erkältungsformen zählen ebenfalls dazu (2). Es verursacht die Erkrankung Covid-19 (Englisch für „coronavirus disease 2019“).
Forscher gehen davon aus, dass das Coronavirus von einer Fledermaus über einen Zwischenwirt auf den Menschen übergegangen ist.
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Menschen, die sich mit diesem Coronavirus infiziert haben, können keine oder nur leichte - für Grippe oder Erkältung typische - Symptome entwickeln (Fieber, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Husten, Schnupfen, Durchfall, Halsschmerzen). Aber auch schwere Verläufe von Lungenentzündungen bis hin zum akuten Lungenversagen mit Todesfolge sind möglich (1, 3). Das Virus kann zudem auch neurologische Symptome wie einen Verlust des Geruchs- und Geschmackssinns, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Bewusstseinsstörungen verursachen (4).
Da das Virus hoch infektiös ist, setzen Wissenschaft und Politik derzeit alles daran, durch Vorgaben zur Kontaktreduzierung (5) den Anstieg der Neuinfektionen möglichst stark zu bremsen. Dabei deuten neuere Erkenntnisse darauf hin, dass das Virus über Oberflächen (6), aber vor allem auch über Aerosole in der Luft, also die Atemluft, übertragen werden kann (7,8). Ziel ist es, ausreichend medizinische Behandlungskapazitäten für die ernsten Fälle bereithalten zu können. Das A und O ist aber, einen Impfstoff zu entwickeln.
Bekannt ist, dass das Coronavirus bei einer Infektion über einen Zellrezeptor mit der Bezeichnung ACE2 (Rezeptor-Angiotensin-Converting-Enzyme II) in die Zellen eindringt (9,10). Das Rezeptor-Angiotensin-Converting-Enzyme II ist eigentlich ein Enzym, das die Spaltung von Peptidbindungen katalysiert. Es ist aber auch gleichzeitig ein Transmembranprotein und stellt somit einen Angriffspunkt für Coronaviren dar. Der Rezeptor kommt nicht nur in Lungenzellen, sondern auch in Herz, Niere, im Endothel und Magen-Darm-Trakt vor (11,12). Es spielt eine wichtige Rolle beim Herz-Kreislauf- und Immunsystem und ist unter anderem an der Herzfunktion und an der Entwicklung von Bluthochdruck und Diabetes mellitus beteiligt (13). Dabei könnte es jedoch genetische Unterschiede zwischen den Menschen im Aufbau dieses Rezeptors geben, was dazu führt, dass auch jüngere Menschen von ernsthaften Lungenkomplikationen betroffen sein können. Hierzu laufen derzeit Studien (14).
Es gibt aktuell noch keinen Impfstoff und viele Forscher arbeiten weltweit daran, einen solchen zu entwickeln. Mindestens 68 Impfstoffprojekte sind bereits angelaufen (2) und insgesamt werden derzeit schon über 80 klinische Studien (15) durchgeführt.
Was steckt hinter einer “verkürzten Entwicklungszeit“?
Aber ein Impfstoff für die breite Masse wird noch auf sich warten lassen und nach Angaben von Experten in frühestens 12-18 Monaten verfügbar sein. Eine zeitliche Verkürzung des Entwicklungsprozesses erfolgt schon jetzt durch die Verwendung von genetisch modifizierten Viruspartikeln (Vakzinevektoren, 16) und Impfträgersystemen, von denen bereits Verträglichkeitsstudien vorliegen. Für ein Impfstoffdesign müssen zuerst die in einem Impfstoff einzusetzenden Antigene identifiziert werden. Durch diese in der Impfung enthaltenden Antigene soll das adaptive Immunsystem, also die Antikörper-produzierenden B-Zellen, T-Helferzellen sowie auch die zytotoxischen T-Zellen aktiv werden (17). Durch diese Antikörper kann das Virus dann von den Zellen des angeborenen Immunsystems, den sogenannten Monozyten, phagozytiert und damit eliminiert werden Je nach Strategie werden sich die Wissenschaftler auf die aktive oder passive Impfung konzentrieren, deren Entwicklung unterschiedlich viel Zeit in Anspruch nimmt. Die Crux liegt im Detail: Nach Angaben von Prof. Christian Drosten, Virologe der Charité Berlin (18) erfordert das Coronavirus besondere Aufmerksamkeit. Die angreifbare (durch Antikörper neutralisierbare) antigene Domäne des Virus zeigt sich nur in bestimmten Entwicklungsstadien der Virusinfektion. Produziert man Antikörper gegen Antigene anderer Virusstadien, kämen nach der Impfung im schlechtesten Fall nicht die gewünschten neutralisierenden Antikörper zum Zuge, die den Monozyten die Eliminierung der Infektion ermöglichen. Unspezifische Antikörper würden mit dem Virus zwar eine Verbindung eingehen und den Monozyten die Phagozytose erlauben. Innerhalb der Monozyten könnte das Virus jedoch weiter aktiv bleiben. Die Folge könnte eine „unbalancierte“ Immunantwort mit einer Verschlimmerung der Krankheit sein.
Probleme bei den Artunterschieden
Nach einem „Tiermodell“, welches die Infektion des Menschen widerspiegelt, werde derzeit weltweit dringend gesucht. Nach Angaben der ersten Ergebnisse des Friedrich-Loeffler-Instituts kommen Frettchen möglicherweise als Modelltiere für die Infektion des Menschen mit dem neuartigen Coronavirus und zur Erprobung von Impfstoffen oder Medikamenten in die engere Wahl (19). In den letzten Jahren wurden knapp zwei Drittel aller Versuche an Frettchen zur Untersuchung menschlicher Infektionskrankheiten durchgeführt. Das Frettchen wird dabei weltweit als alternatives Testsystem zu nichtmenschlichen Primaten gehandelt (20). Aber viele Forscher wollen das Coronavirus scheinbar auch mit genmanipulierten „Tiermodellen“ erforschen. So bietet das Jackson Laboratory bereits genmanipulierte Mäuse an. Von Natur aus ist die Maus aufgrund der Unterschiede beim ACEII-Protein nicht geeignet. Das Jackson Laboratory hat jedoch auf der Grundlage früherer Forschungen am ACEII-Protein die sogenannte transgene Maus K18-hACE2 aus dem Hut gezaubert. Dabei wurde die Geninformation des menschlichen ACEII-Proteins in die mauseigene Erbinformation eingebracht. Eine Coronavirus-Infektion ist für die Maus sehr qualvoll: Sie verursacht unter anderem eine Hochregulation von Entzündungsbotenstoffen in Lunge und Gehirn. Drei bis fünf Tage nach der Infektion kommt es zu erschwerter Atmung und Lethargie. Die Tiere sterben innerhalb von sieben Tagen (21).
Das Immunsystem ist ein empfindliches "Organ": Selbst verschiedene Mäuse- und Rattenstämme zeigen eine Variabilität zwischen Größe eines Infarkts und Schlaganfall, was auf Unterschiede des Immunsystems zurückzuführen sein könnte (22). Nicht zu vernachlässigen sind geschlechtsspezifische Unterschiede des Immunsystems bei Säugern wie beim Menschen. Bei der Maus zeigten sich beispielsweise Geschlechtsunterschiede bei unbehandelten und Interferon-induzierten Immunzelltypen (23), was sich nicht einfach durch eine gentechnische Veränderung beseitigen lässt. Etablierte Maus-Inzuchtstämme variieren in ihrem Immunantwortmuster als Folge genetischer Mutationen und Polymorphismen, die sich aus der absichtlichen Selektion für die Forschung ergeben haben (24).
Tierversuche parallel zu klinischen Studien
Dass viele Forscher erst einmal ohne Tierversuch erste klinische Studien gestartet haben, dürfte damit zusammenhängen, dass bereits Sicherheitsinformationen für die Medikamente vorliegen, in die man große Hoffnungen steckt. Denn sie wurden für einen anderen Zweck entwickelt und in diesem Zusammenhang schon früher umfangreich auf ihre Wirksamkeit, Verträglichkeit bzw. Unbedenklichkeit getestet, so z.B. das in den 1930er Jahren entwickelte Medikament zur Malariaprophylaxe Resochin (25), das Antikörper-Produkt Trimodulin der Firma Biotest (26, 27) oder das ursprünglich gegen Ebola entwickelten Präparat Remdesivir (28). Das Vorgehen ist nicht unumstritten und nicht immer ist eine Wirksamkeit deutlich nachgewiesen (29, 30). So ist Remdesivir beispielsweise nur in bestimmten schwerwiegenden Fällen zugelassen, wenn Patienten bereits künstliche Beatmung brauchen (31). Dies heißt zudem nicht, dass Tierversuche nicht parallel laufen oder zu einem späteren Zeitpunkt noch nachgeschoben werden. Tierversuche lassen sich derzeit noch nicht vollständig ersetzen, weisen aber auch nicht zu unterschätzende Artunterschiede auf, weshalb sich immer mehr Forscher den neuen, humanspezifischen Methoden zuwenden.
Neue humanspezische Methoden leisten einen großen Beitrag zur Aufklärung der Infektionsmechanismen
Es soll an dieser Stelle der Verdienst von in vitro-Methoden und ihre große Bedeutung bei der Aufklärung von Infektionsmechanismen hervorgehoben werden.
Einige Beispiele:
Zelllinien und Organoide
Ein deutsches Forscherteam unter Beteiligung von Infektionsbiologen des Deutschen Primatenzentrums, Wissenschaftlern der Charité, der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover, der Berufsgenossenschaftliche Unfallklinik Murnau, der Ludwig Maximilians-Universität München, des Robert-Koch-Instituts sowie des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung hat mit Hilfe von Zellkulturen ein wichtiges Protein gefunden, das einen möglichen Angriffspunkt gegen das Eindringen des Virus in die Lungenzellen bieten könnte (9). Für ihre Untersuchungen nutzten die Wissenschaftler eine Vielzahl an Zelllinien und Primärzellen und infizierten diese mit dem Virus. Hiernach untersuchten sie u.a. die Zellviabilität, den Aufnahmemechanismus der Viren in die Zellen sowie die Coronavirus-Expression. Sie identifizierten dabei ein zelluläres Protein mit dem Namen TMPRSS2, welches für das Eindringen des Coronavirus in Zellen wichtig ist. Es handelt sich dabei um eine Protease, die eine wichtige Funktion bei der Bindung des Virus an den Rezeptor ACEII (siehe oben) hat, über den das Virus in die Zelle eindringen und sich vermehren kann. Durch ihre Erkenntnisse haben die Wissenschaftler einen Ansatzpunkt zur Bekämpfung des Virus gefunden.
Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts für Infektionsbiologie in Berlin um Direktor Thomas F. Meyer haben ein Modell des menschlichen Lungenepithels entwickelt, an dem sie Wirkstoffe gegen das Coronavirus Sars-CoV-2 untersuchen können (32). Die Organ-ähnlichen Kulturen (Organoide) entstehen aus menschlichen Epithelzellen der unteren Atemwege, die sich dann zu Oberflächenzellen der Lungenbläschen entwickeln, den Alveolar-Epithelzellen. SogenannteTyp-2-Pneumozyten produzieren lebenswichtige Proteine, die die Oberflächenspannung der Lungenbläschen reduzieren und so verhindern, dass diese zusammenfallen. Zahlreiche Krankheitserreger, darunter auch das Sars-CoV-2-Virus, greifen an den Typ-2-Pneumozyten an. Mit den Lungen-Organoiden können die Forscher die Wirkung von antiviralen Medikamenten und Impfstoffen gegen das neue Virus erproben (32).
Lungenbläschen-on-a-Chip
Das Jenaer Startup-Unternehmen Dynamic42 GmbH hat in Kooperation mit weiteren Partnern des Forschungsclusters InfectoGnostics – dem Center for Sepsis Care and Control (CSCC), dem Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie Hans-Knöll-Institut (HKI), dem Universitätsklinikum Jena (UKJ) sowie der Universität Jena – ein künstliches Modell eines Lungenbläschens („Alveolus-on-a-Chip“) entwickelt, welches es ermöglicht, direkt mit menschlichen Zellen zu arbeiten. Das künstliche Lungenbläschen liefert Ergebnisse, die näher an der menschlichen Situation als der Tierversuch sind. Mit Hilfe des Alveolen-Chips konnten die Forscher bereits zeigen, dass bei gleichzeitiger Infektion von Viren und Bakterien – Influenza mit bakterieller Superinfektion durch Staphylokokken – die schützende innere Schicht von Blutgefäßen (Endothel) geschädigt wird. Auf diese Weise verbreiten sich Erreger und ihre giftigen Stoffwechselprodukte schneller in der Lunge und führen zu teilweise schweren Lungenentzündungen (33, 34).
Ein internationales Forscherteam unter Beteiligung des Institute of Molecular Biotechnology (IMBA) in Wien verwendet erstmals Organoide, um zu zeigen, wie SARS-Cov-2 Blutgefäße und Nieren befällt, und wie sich der Virenbefall durch den Wirkstoff hrACE2 ausbremsen lässt. Es zeigte sich, dass das Virus die Organoide direkt infizieren und sich in diesen Geweben vervielfältigen kann. Dies liefert wichtige Informationen über die Entwicklung der Krankheit und die Tatsache, dass schwere Fälle von COVID-19 mit Multiorganversagen und Anzeichen von Herz-Kreislauf-Schäden einhergehen (35).
Es gibt auch Überlegungen, zukünftig digitale Modelle einzusetzen, die mit Patientendaten arbeiten und auf den Zwischenschritt Tierversuche verzichten. Diese Modelle haben das Potenzial, zumindest einen Teil der Experimente zu vermeiden (36).
Humanrelevante Forschung muss die Zukunft sein
Diese Auswahl an Beispielen zeigt das Potenzial von neuen, humanspezifischen Methoden, die zunehmend für wichtige Fragestellungen zur Verfügung stehen und zuverlässige Ergebnisse produzieren. Der Nationale Ausschuss der Niederlande (NCad) als ein Mitgliedsstaat der Europäischen Union zeigte sich in seinem Ausstiegsszenario bereits im Jahr 2016 überzeugt, dass sich der Einsatz von Versuchstieren für die Herstellung und Freisetzung von biologischen Produkten, wie z.B. Impfstoffen, schrittweise bis zum Jahr 2025 beenden lässt – unter Beibehaltung des Sicherheitsniveaus. Allerdings gelte dies nicht für die regulatorische vorklinische Forschung, die mehr Zeit in Anspruch nehmen werde. Impfstoffe, die bereits für die Registrierung auf Marktakzeptanz getestet wurden und für die bereits Chargen in einheitlicher Weise hergestellt werden, müssten nicht erneut in Tierversuchen für die Freigabe getestet werden (37).
Dr. rer. nat.
Menschen für Tierrechte - Tierversuchsgegner Rheinland-Pfalz e.V.