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Montag, 25 Mai 2020 11:08

Forscher zeigen starke Hemmung der Interferon 1-Abwehr durch Protein des Coronavirus in vitro Empfehlung

Ein Wissenschaftsteam von den Universitäten Tokyo, Hiroshima, Kioto und Kanagawa haben unter Verwendung von Zellkulturen herausgefunden, dass das virusgruppenspezifische Protein ORF3b des Sars-Cov2-Virus die angeborene Immunabwehr durch INF1 (INFα) noch stärker hemmt als früher untersuchte Coronaviren.


Interferon Typ 1 (syn INFα) reguliert im Normalfall die Aktivität des Immunsystems. Es wird in Makrophagen und Monozyten, aber auch in virusinfizierten Zellen gebildet. Aufgabe des Interferons ist es, die Virusbekämpfung einzuleiten, indem es den STAT-Signalweg aktiviert, über den im Zellkern die Transkription verschiedener antiviraler Gene induziert wird. INFalpha hat noch weitere Funktionen bei der viralen Immunabwehr (1).

Dass bestimmte SARS-Cov-Proteine die Immunreaktion stören können, ist bereits seit einiger Zeit bekannt (2). Frühere Studien zu SARS-CoV und verwandten Viren zeigten, dass mindestens zwei virusgruppenspezifische Proteine, ORF3b und ORF6, sowie das Nukleokapsid (N, auch bekannt als ORF9a) die Fähigkeit haben, die IFN1-Produktion zu hemmen (3). Dadurch fällt die Immunantwort des Wirts gegen das Virus nicht so stark aus. Jedoch unterdrückt das Protein ORF3b des SARS-CoV-2 sowie verwandter Fledermaus- und Pangolin-Viren die IFNalpha-Induktion noch wirksamer als andere SARS-CoV.

Über Genanalysen fanden die Wissenschaftler heraus, dass die Anti-IFN1-Aktivität von ORF3b von der Länge seines C-Terminus abhängt. Die Genstruktur des ORF3b von SARS-Cov2 besitzt im Gegensatz zu SARS-CoV vier vorzeitige Stoppcodons, die zur Expression eines drastisch verkürzten ORF3b-Proteins führen.

Für ihre Untersuchungen konnten die Forscher ein ORF3b mit erhöhter INF1-Hemmfähigkeit aus zwei schweren COVID-19-Fällen isolieren und für Zellkulturexperimente einsetzen. Für ihre funktionellen Untersuchungen verwendeten die Wissenschaftler eine humane Nierenzelllinie (HEK293). Sie beobachteten die INF1-Promotoraktivität in den Zellen bei Anwesenheit des ORF3b des SARS-CoV-2 und eines SARS-CoV zum Vergleich. Zur Detektion der INF1-Aktivität verwendeten sie einen Luziferase-Reporter-Assay.

Die Ergebnisse tragen zur Erklärung der schlechten Interferonreaktion bei COVID-19-Patienten bei.

Originalpublikation:
Yoriyuki Konno, Izumi Kimura, Keiya Uriu, Masaya Fukushi, Takashi Irie, Yoshio Koyanagi, So Nakagawa, Kei Sato (2020). SARS-CoV-2 ORF3b is a potent interferon antagonist whose activity is further increased by a naturally occurring elongation variant. bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.11.088179
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.11.088179v1#disqus_thread

Über die Funktion von akzessorischen SARS-Cov2-Viren kann hier nachgelesen werden (4).

Quellen:
https://www.pharmazeutische-zeitung.de/virales-protein-hemmt-angeborene-immunreaktion-in-vitro-117756/

Weitere Informationen:
(1) https://flexikon.doccheck.com/de/Interferon-alpha
(2) Peng Zhou, Hongxia Li, Hanzhong Wang, Lin-Fa Wang, Zhengli Shi (2012). Bat Severe Acute Respiratory Syndrome-Like Coronavirus ORF3b Homologues Display Different Interferon Antagonist Activities. J Gen Virol. 2012 Feb;93(Pt 2):275-281. doi: 10.1099/vir.0.033589-0. Epub 2011 Oct 19. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22012463/
(3) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17108024/
(4) https://www.fz-juelich.de/ibi/ibi-7/DE/Forschung/Teams/Willbold/ArbeitsgruppeHaenel/SARS/sars_node.html