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Montag, 08 Juni 2020 09:59

Immunkompetentes 3-Organ-Chipmodell für Immunstudien bei multisystemischen Erkrankungen Empfehlung

Eine fachbegutachtete (peer reviewte) Studie von Hesperos Inc. aus Florida berichtet darüber, wie die Human-on-a-Chip-Technologie des Unternehmens zur Untersuchung von Immunreaktionen auf eine Behandlung mit biologischen Therapeutika bei systemischen Multiorgan-Erkrankungen eingesetzt werden kann.


Das Immunsystem spielt eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung von Infektionen und, um geschädigte Zellen zu eliminieren und Gewebe zu reparieren. Trotz einer zunehmenden Anzahl an verfügaren Multiorgan-Systemen auf mikrofluidischen Chips ist die Integration von notwendigen Immunzellen jedoch noch immer eine Herausforderung und noch nicht weit verbreitet.

Für die Arbeit hat das Unternehmen Hesperos hier mit Hoffmann-La Roche Pharmaceuticals kooperiert und beschreibt ein pumploses in vitro-System, bestehend aus funktionsfähigen menschlichen Herzmuskel-, Skelettmuskel- und Leberzellen in einem serumfreien Medium. Der Kultur wurden rezirkulierende menschlichen Monozyten-THP-1-Immunzellen hinzugefügt. Monozyten sind lebenswichtige Zellen des Immunsystems, die an der Wundheilung und an der Erregerbeseitigung sowie der Aktivierung der angeborenen Immunantwort beteiligt sind. Monozyten-THP-1-Immunzellen sind aber auch für den Zytokinsturm verantwortlich, der z.B. bei einer Blutvergiftung auftreten kann.

Die Forscher untersuchten, wie eine gewebespezifische Schädigung von Herzmuskelzellen mit der herztoxischen Substanz Amiodaran1 eine indirekte Aktivierung von THP-1-Zellen auslöst und inwieweit die THP-1-Immunzellen das Drei-Organ-System beeinflussen. Sie beobachteten, dass Amiodaron zusammen mit den THP-1-Immunzellen im Vergleich zu alleinigem Amiodaron zu einer ausgeprägteren Verringerung der Herzkraft, der Leitungsgeschwindigkeit und der Schlagfrequenz der Herzzellen führte. Die THP-1-Zellen infiltrierten zudem die geschädigten Kardiomyozyten und lösten eine signifikant erhöhte Expression des Zytokins IL-6 aus, was auf einen M2- Makrophagentyp hinweist. Es kam jedoch zu keinerlei immunaktivierten Schäden in den Skelettmuskel- oder Leberzellen.

"Das auffälligste Merkmal unseres Immunsystems-auf-einem-Chip ist, dass es verschiedene Immunreaktionen für direkte Gewebeschäden und akute Entzündungen emuliert und zwischen M1- und M2-Makrophagen-Phänotypen unterscheidet", so James Hickman, Ph.D., Chief Scientist bei Hesperos und Professor an der University of Central Florida.

In einer zweiten Untersuchung wurde das Drei-Organ-System Lipopolysacchariden (LPS) und Interferon-gamma (IFN-γ) ausgesetzt, um eine akute Entzündung bzw. einen Zytokinsturm zu stimulieren und die Differenzierung und Aktivierung von Monozyten auszulösen. Erst durch die Zugabe von THP-1-Immunzellen kam es nach Behandlung mit LPS/IFN-γ zu einer zellulären Schädigung aller Komponenten des Drei-Organ-Systems. Die THP-1-Immunzellen infiltrierte das Lebergewebe und es kam zu signifikanten Veränderungen der Herzkraft, der Schlagfrequenz der Herzmuskelzellen sowie der Skelettmuskelkraft. Darüber wurden proinflammatorische Zytokine wie TNF-α, IL-6 und IL-10 hochreguliert, was auf einen M1-Makrophagen-Phänotyp hinweist, der dem Zytokin-Sturm analog ist, schlussfolgerten die Autoren. Die ereignet sich während einer Sepsis und bei bestimmten Reaktionen auf biologische Therapeutika.

"Eine Anwendung, bei der das Immunsystem-auf-einem-Chip sofort nützlich sein kann, ist die Aufklärung, wie das schwere akute respiratorische Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) durch Aktivierung des Zytokinsturms von entzündlichen Makrophagen direkt Multiorgansysteme beeinflusst, und die schnelle Entwicklung von Therapeutika hier unterstützen kann. Da die weltweite Pandemie von COVID-19 weiter zunimmt, hat dieses System das Potenzial, schnell antivirale und neu eingesetzte Medikamente zur Bekämpfung dieser verheerenden Krankheit zu evaluieren", so Dr. Michael L. Shuler, Chief Executive Officer von Hesperos.

Die Forschungsarbeit wurde im Journal Advanced Science veröffentlicht.
Sasserath, T., Rumsey, J. W., McAleer, C. W., Bridges, L. R., Long, C. J., Elbrecht, D., Schuler, F., Roth, A., Bertinetti-LaPatki, C., Shuler, M. L. & Hickman, J. J. (2020). Differential Monocyte Actuation in a Three-Organ Functional Innate Immune System-on-a-Chip. Adv. Sci. 2000323, DOI: 10.1002/advs.20200032
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202000323

Quelle:
https://hesperosinc.com/

1 Amiodaron ist ein wirksames Medikament gegen tachykarde Herzrhythmusstörungen, es  ist allerdings auch mit schwerwiegenden Nebenwirkungen behaftet.