Morbus Parkinson ist eine neurodegenerative Erkrankung, deren Heilung bis heute nicht möglich ist. Zurückzuführen ist die Erkrankung auf einen Verlust von Nervenzellen im Hirnstamm und einen damit einhergehenden Mangel am Botenstoff Dopamin. Was genau das Absterben der Nervenzellen verursacht, ist bis heute ungeklärt. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass Defekte in ihren Mitochondrien verantwortlich sein könnten. 

Die Qualitätskontrolle ist für die Erhaltung einer gesunden Mitochondrien-Population - der Kraftwerke der Zellen - von zentraler Bedeutung. Zwei Gene, die für die Enzyme Mitochondrien-PINK1 und die Ubiquitin-Ligase Parkin kodieren, dafür verantwortlich, dass geschädigte Mitochondrien abgebaut werden. Bei diesem Weg erkennt PINK1 die Schädigung der Mitochondrien und aktiviert Parkin durch Phosphorylierung von Parkin und Ubiquitin. Aktiviertes Parkin baut dann Ubiquitinketten an geschädigten Mitochondrien auf, um sie für den Abbau in Lysosomen zu markieren.⁽¹⁾ Bei der Parkinson-Erkrankung ist dieser Entsorgungsmechanismus gestört.⁽²⁾

Das Enzym USP30-Deubiquitinase wirkt als Bremse der Mitophagie, indem sie der Parkin-vermittelten Ubiquitinierung und damit der selektiven Autophagie von geschädigten Mitochondrien entgegenwirkt. Zur therapeutischen Behandlung erscheint eine Untersuchung von Möglichkeiten zur Hemmung des USP30 sinnvoll. Derzeit wird ein Hemmstoff des Enzyms, der die Mitophagie fördern und somit die Nervenfunktion verbessern könnte, in klinischen Studien untersucht. Jedoch war die molekulare Grundlage für die spezifische Hemmung von USP30 durch kleine Moleküle bislang nicht geklärt, weil die Funktionsweise bildlich nicht hat dargestellt werden konnte.

In der vorliegenden Arbeit beschrieben gelang dem Dortmunder Forschungsteam dieser bahnbrechende Fortschritt. Das Team hat dafür verwandte Elemente aus anderen menschlichen Deubiquitinase-Proteinen in das USP30 eingebaut und so eine „fotogene“ USP30-Variante erzeugt. Für ihre Studien nutzten sie HEK293 und HeLa-Zellen. Die damit aufgenommenen Bilder zeigen, dass der Hemmstoff auf zweierlei Weise mit USP30 interagiert, indem er an einen bisher unbekannten Bereich bindet und an einer Stelle, die auch für andere Hemmstoffe zugänglich ist.

Originalpublikation:
Kazi NH, Klink N, Gallant K, Kipka GM, Gersch M. Chimeric deubiquitinase engineering reveals structural basis for specific inhibition of the mitophagy regulator USP30. Nat Struct Mol Biol. 2025 May 5. doi: 10.1038/s41594-025-01534-4. Epub ahead of print. PMID: 40325251.

Quelle:
https://www.mpi-dortmund.mpg.de/aktuelles/vielversprechender-parkinson-wirkstoff-entschluesselt

^{Weitere Informationen:
(1)} Bingol B, Sheng M. Mechanisms of mitophagy: PINK1, Parkin, USP30 and beyond. Free Radic Biol Med. 2016 Nov;100:210-222. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.04.015. Epub 2016 Apr 16. PMID: 27094585.
⁽²⁾ Sven Geisler, Kira M. Holmström, Diana Skujat, Fabienne C. Fiesel, Oliver C. Rothfuss, Philipp J. Kahle und Wolfdieter Springer (2010). PINK1/Parkin-mediated mitophagy is dependent on VDAC1 and p62/SQSTM1. Nature Cell Biology advance online publication 24.01.2010: dx.doi.org/10.1038/ncb2012.
https://healthcare-in-europe.com/de/news/neue-erkenntnisse-zur-entstehung-der-parkinson-erkrankung.html